最常见的主题之一YC Bio创始人要求我们是美国食品和药物管理局(FDA)和更广泛的监管环境。显然,通过这个宽泛的话题,没有办法给出一个或简单的答案;人们可以在主题(许多人)上写一本书。但作为一个起点,我们想触及一些最重要的概念,生物创始人应该考虑。我们已经将它们蒸馏到他们的本质,我们希望这篇文章在您的启动时向前朝着正确的方向指出。

为了简洁,我们严格限制了这一对话,并遗漏了其国际同行,例如欧盟的EMA或中国的NMPA。那是因为虽然我们涵盖这里的一般原则与国家与国家相似,但特定的特点取决于所讨论的国家。

FDA是美国联邦监管机构,负责监管医疗产品(如药物、生物制剂、诊断、医疗设备)、食品、烟草和化妆品的开发。所有生产这些产品并希望在美国销售它们的公司,无论它们实际位于哪里,都需要遵守FDA的规定。

在美国,FDA的主要职能是调节公司对其产品的索赔。例如,如果您声称您的药物治疗糖尿病或您的实验室测试诊断糖尿病,则该机构希望您提出不安全地证明这些索赔的数据。它要求您在您在美国销售产品之前满足他们的监管批准过程。It’s illegal to say your product diagnoses or treats a disease without a green light from the FDA, and it has the authority to demand a recall or even to physically seize the entire supply of your product if it determines your product poses a meaningful public health risk.

在功能上,FDA的监督可以分为两种广泛的类别,每个广泛的类别都将潜入下面:

  • 向产品授予营销批准
  • 确保生产这些产品的公司持续遵守法规

批准

开发和将产品推向市场,除了一类有限的产品1,需要FDA明确的上市批准。

广泛地说,您可以使用FDA的三种类型的互动,因为您将产品带到市场上:

  • 预先提交。在这里,您预览了FDA的意图,之后他们会给您提供有关您的进度和方法的反馈。
  • 临床试验授权。通过此步骤,您请求在明确批准之前在人们中测试您的新(或在FDA的Parlance,“调查”)产品中的许可。
  • 营销批准提交.你们正式请求监管部门批准你们的产品上市。

Pre-Submissions

提交预先提交(或PREAUB)是它听起来的声音:在提交官方营销批准提交之前与FDA的互动。有两个重要原因是这样做的:(a)获得进行临床试验或(b)以获得批准销售您的产品。PRESUBS是可选的,但公司往往会选择在产品开发的早期阶段进行,因为他们想要一种感觉,因为他们在授予其批准之前,FDA需要的临床证据.PRESUB在公司何时提供的产品核查中也可以有价值FDA预览其提交的提交要求进行临床试验的许可(一瞬间更多)。

最可能追求PreSubs的公司是那些在技术手段或使用指标上具有创新性的初创公司和公司。对于初创公司来说,PreSub提供了一个在正式上市审批程序之前与FDA建立关系的机会,同时也可以确保你走在正确的轨道上。对于已成立的公司,与FDA分享产品,并获得其关于演示产品性能、安全性和有效性的方法和计划的反馈,可以大大减少产品暴露于监管风险。

虽然PreSub过程是没有约束力的,但你不想浪费FDA的时间,也不想因为给FDA寄一张白纸和/或问太多开放式的问题而破坏你们之间的关系。成功的PreSubs通常能给FDA提供广泛的信息,用于评估产品的设计、预期用途和迄今为止的测试。它还会提出一些具体的问题,这些问题可能会引起可采取行动的回应。期望FDA为你设计产品是不合理的,所以通常的做法是提出问题的答案,并问“该机构同意吗?”

幸运的是,FDA提供了有用且易于解析的PreSub指导文档值得一读。

临床试验授权

虽然一些产品(特别是某些医疗设备)只需要进行临床前测试就可以获得监管部门的批准,但大多数需要临床试验,需要FDA的明确授权。实际上,你是在寻求许可来调查一种新产品。

如果您正在制作新的药物或生物学,您将通过调查新药物(IND)过程。IND申请申请允许您和您的临床调查人员进行审判。获得IND申请的批准要求您做了充分的临床前测试,以证明它可以安全地用于人类。这种类型的测试通常涉及某种量的动物测试,您必须提供有关如何制造或生产药物的数据。此外,FDA要求您在治疗临床试验的三个阶段测试人类在人类的安全性和疗效的计划2

如果您正在制造新的医疗设备或诊断,您将通过调查设备豁免(IDE)过程。这可以让您进行临床研究,为您的医疗设备收集安全性和有效性数据。与IND一样,你需要证明足够的临床前试验来证明患者的安全性,以及你希望从试验和你的设备生产计划中学到什么。

Whether you’re pursuing an IND or an IDE, you’ll have to fully explain what you want to study, who your investigators are, how safe the product is, what type of patient consent you’re requesting, and what institutional review board (IRB) has reviewed and cleared your studies.

营销批准

在您运行所有临床前和临床研究并收集所有数据后,您的下一步是打包相关数据并寻求FDA为您的产品营销批准,因此您可以将其商业化。There are numerous types of marketing approvals but all share some common requirements that must be met: thoroughly describing the product’s design, how you’ll manufacture it, its intended use and indications for use, how you foresee it changing the clinical landscape, how you’ve tested it, how the marketing approval pathway you’ve chosen is appropriate, and how the product is safe and effective3.用于预期用途。

有许多不同类型的营销批准提交。您选择的取决于您正在开发的产品类型以及它是多么新的。我们描述了这里的主要内容:

治疗意见书

向FDA提交的治疗药物有三种主要类型:新药申请(NDA)、缩写新药申请(ANDA)和生物制剂许可申请(BLA)。一般来说,传统的小分子治疗需要NDA或ANDA,而BLA是生物制品,包括大分子治疗、组织、基因治疗等。

NDA是最熟悉的治疗提交类别;大多数众所周知的药品已经过去了。在NDA本身内,有两类提交。第一个是505(b)(1),该公司在寻求批准的新药时使用,其活性成分尚未批准。这需要广泛的研究和大量资源。第二个是505(b)(2),该公司在其新药的活性成分与现有批准的药物中类似的时候使用。一个例子是,如果被批准出售为片剂的现有药物被改变为以液体形式出售。505(b)(1)和505(b)(2)之间的过程差异很大,并选择适当的一个是任何治疗公司的重要战略决定。

ANDA用于批准无新活性成分的仿制药。新仿制药必须显示出与市场上现有产品的“生物等效性”。

BLA涵盖了大量的治疗方法,包括血液制品、疫苗、组织等。生产生物制剂的公司应该认真对待其产品的安全性和有效性,但FDA也高度关注其生产过程。许多生物制剂来自捐赠者,确保捐赠者过程的安全性对于获得这类批准至关重要。

提交的医疗设备和诊断文件

归类为医疗设备的产品系列是巨大的。该术语基本上是一种用于除药物或生物学的医学实践中的任何东西的捕获。这可以包括支架和氧气掩模,血红蛋白A1C测试等诊断测试,或像放射学观察者这样的软件。诊断设备的间隙有时可以更简单,而不是治疗方法。

FDA根据其风险将医疗器械滤除为三种分类之一:1,2或3.理解产品的风险和产品代码是开发医疗设备的关键,因为它们影响了批准所需的证据水平。产品代码示例包括“LCP”用于测定,糖苷血红蛋白或者“LLZ”用于图像处理放射学系统

值得注意的是,一些医疗设备的风险非常低,根本不需要明确的批准。在这种情况下,FDA只在事后通过其法规合规流程进行监督(见下面的“合规”部分)。一个压舌器是一个很好的例子,如FSH测试

医疗设备需要批准的公司必须选择三种类型的提交510(k),de Novo或Premarket批准(PMA)中的一种。

510(k)是最常见和简化的诊断/设备提交,但最难理解的概念性之一。这是因为510(k)不仅证明了产品工作,并且对其预期用途安全有效,而且它也与市场上的现有产品相当,FDA呼叫谓词。从某种意义上说,寻求510(k)有点像一个映射练习,因为你必须演示你的产品如何与其谓词相当4.

510(k)间隙在获取有多容易的情况下有多容易变化,以及获得多少证据来获得5..这种方差导致了学院和媒体攻击510(k)过程.因此,FDA提出了一种替代方案,需要明确评估每个新产品的优点而不是实质等价范例。但由于实施这种变化需要国会批准,510(k)将与我们同时一段时间。

虽然510(k)s是最精简的医疗器械提交,但pma是最复杂的,因为它们是任何III类产品所要求的,通常用于支持或维持人类生命的医疗器械,或可能导致严重伤害的医疗器械。这些设备通常需要一个批准的IDE和几个临床动物和人类研究之前批准。虽然pma是最困难的医疗设备提交实现,这一困难带来了一些独特的好处。例如,通过PMA的产品不能用作竞争对手的510(k)的谓词,不像通过510(k)或De Novo的产品。6.

de novo提交落在510(k)和pMA之间。它旨在解决现有的监管范例问题,即任何未分类的产品是自动指定的,即使它没有客观性非常高的风险。例如,没有德诺科进程,Apple Watch上的ECG功能将被归类为与起搏器具有相同的风险水平。因此,该过程允许公司将其产品作为较低风险分类,因此不呼吁支持PMA所需的证据水平。适合De Novo的产品可以包括新的医疗设备,这些设备是低于适度的风险,并且没有现有的产品代码或分类。新的数字产品通常利用DE Novo途径,因为它们的类型以前没有存在。诊断测试像埃博拉这样的紧急疾病经常遵循“从头开始”的道路。(然而,由于当前大流行期间的迫切需要,COVID-19检测在很大程度上经过了FDA的紧急使用授权程序)。

FDA对药物的批准程序一个简化的流程图说明FDA批准治疗程序。

设备和诊断的FDA批准过程一种简化的流程图,说明了设备和诊断的FDA批准过程。

食品监管途径

FDA还调节食品的生产,提供两个相关框架:通常被认为是安全(GRAS)和食品添加剂请愿/颜色添加剂请愿(FAP / CAP)。

GRAS涵盖了可以在食品中安全使用的产品,并要求记录它们是如何制造的,它们可能引起过敏的,以及它们对脂肪、碳水化合物、蛋白质和营养素的分解。

寻求FAP/CAP许可的公司通常都有新的食品,比如Impossible Foods在其Impossible汉堡中使用的大豆豆红蛋白。

新兴的治疗区域

有三种类型的快速发展,新兴的fda监管领域,这些领域的创始人应该特别注意流动的监管趋势。一般来说,这些领域并没有完全归入现有的类别,这就是为什么FDA正在研究新的监督方法。

此外,因为产品可能受到约束突破名称或者孤儿药物法,初创公司应该调查这些方案是否适用于它们,如果是,如果他们提供有意义的福利。bet188真人

精密药

精密医学是一种新兴的医疗模式,提出针对特定患者子组定制的定制医疗决策,治疗,实践和产品。诊断测试可以指导治疗,试验作为将患者分成患者的手段,以分为每个接受不同治疗的群体。精密药物开发人员的一个挑战是FDA历史上批准了相同的产品配置,以跨越患者群体,而不是针对特定患者的疗法。FDA最初在具有下一代测序(NGS)测试中,最初在该区域中的方法在该区域中发展。您可以找到更多信息FDA.GOV.

数字健康

从历史上看,大多数公司开发“数字健康”产品的公司采取了巨大的痛苦,以避免不需要FDA监督的产品功能。然而,近年来,一些新的产品阶级是一个先验的FDA调节,例如数字治疗剂(例如梨疗法)重启或者akiliInteractiveRX)或AI供电的诊断或治疗助剂(例如,标题健康标题AI.或微妙的医疗subtlemr.).这些类型的产品通常非常有吸引力和令人兴奋,因为它们承诺为医疗产品提供软件式的开发时间表。但对开发者来说,挑战在于FDA管理软件的规定假定软件是在资本设备中使用的,既不经常更改,也不与硬件时间线相关。FDA法规很少针对敏捷的、迭代式的开发进行优化,因为它们需要对主要的产品变更进行上市批准。他们对利用机器学习的产品的优化也很差,因为该机构的预期是,该软件在获得批准后会被“修复”。

FDA最近创建了一个专用的数字健康中心,以驱动规范独立软件的变化。已经制定了一些需要国会批准的若干提案,但尚未颁布。初创公司的底线是观看这个空间,特别是今年。

实验室开发的测试

实验室开发的测试(LDT)是由临床实验室开发的测试,仅在该实验室内使用。他们在历史上存在于灰色地区,因为临床实验室不是由FDA监管,而是由Medicare和Medicaid服务(CMS)的中心被称为临床实验室改善修正案(CLIA)。实验室历史上断言,FDA没有管辖权,因为它们既不营销也没有销售测试。但原子能机构在历史上不同意,争论这些测试被认为是体外诊断(IVD),因此受到监督。在某些情况下,FDA对LDT对公共卫生的影响高于平均担忧 - 例如,随着Covid-19测试 - 原子能机构已断言其规范其权利。

底线是当前情况是站不住脚的,并且在去年弹簧发布的Covid-19测试中获得高度公布的延迟会更多地关注这个问题。国会正在考虑有关若干提案,可有效地删除LDTS周围的监管灰色区域,并为这类产品创建一个新的特定监管途径。初创公司的外带是预计在CLIA中的额外监督对于这些测试。难以说出这一点,但它可能在拜登管理期间。

合规

批准临床试验和产品营销只是FDA工作的一小部分。所有开发药品或食品产品的公司,无论其产品的发布时间表如何,都必须遵守该机构规定的合规义务。合规有三个支柱需要考虑:

  • 质量管理系统/ GXP:优化产品开发和制造以保证产品质量。
  • 标签:确保营销活动符合监管机构批准的条款。
  • 邮政市场监控:在你们的产品正式上市后,监控产品的安全性,并在必要时采取纠正措施。

质量管理体系(QMS)/ GXP

对于大多数尚未商业化发布其第一个产品的早期公司来说,最需要考虑的是质量管理体系(QMS)。广义上说,这是管理公司如何确保产品质量的一系列过程和程序。具体来说,质量管理体系的目标是确保产品始终满足客户、业务和法规的要求。这不仅需要了解这些是什么,还需要满足它们,在产品发布之前尽可能地纠正错误,并在发布之后持续改进。

您可以听取符合GXP模式的条款,例如良好的制造实践(GMP),良好的文档实践(GDP),良好的临床实践(GCP)和良好的实验室实践(GLP)。这些GXP是确保产品质量和QMS相同一般原则的最佳实践。您可以将您的QMS视为在特定公司的特定背景下实例化这些GXP。

QMS应普遍存在贵公司的各个方面。初创公司经常误认为他们可以推迟启动QMS,直到他们的产品在市场上。但是,这可能意味着骗了FDA,并且充其量会产生重大罚款。在最坏的情况下,在商业化之前没有实施功能QM,可能导致监管审查和/或灾难性的首次审计的重大延误。这将使公司更加努力解决,而不是在首先将QMS设置为QMS。

每个质量管理体系的一个关键组成部分是记录你们公司遵循的程序,以及你们公司产生的关于产品开发、制造、供应商和缺陷的记录。因此,维护一个质量管理体系很快就成为了数据管理和组织的练习。值得庆幸的是,有几家公司开发了软件解决方案来帮助完成这一任务。(YC S17)就是这样一家公司。它还可以帮助您建立质量管理体系,并可以作为您的监管顾问。我们将在随后的文章中讨论这个问题。

标签

一旦FDA批准了您的产品,您可能会以各种可能的方式向世界宣布它。FDA监管公司在营销通讯中面临挑战,因为他们的产品标签必须与FDA批准期间销售批准期间的索赔一致。此外,FDA考虑您对产品进行标记的每一个通信。一个常见的错误启动制作包括或链接到讨论在非标签上下文中讨论产品的材料,即用于营销批准的用途没有专门涵盖的用途。医疗专业人员可以自由地使用这些产品,因为他们认为合适的产品,但是公司无法鼓励或以其他方式推广这些用途。

邮政市场监控

在批准之前,你要对你的产品进行测试,测试对象是你预计的患者群体中一个小的,但在统计上有意义的样本。产品上市后,每一家生产医疗产品的公司都必须监测其产品的性能,记录所有客户投诉,并向FDA报告不良事件。根据您的产品,fda可能需要更详细的上市后监测计划,如批准后研究。如果在你们的产品中发现的缺陷或缺陷威胁到患者的安全,你们可以选择(或被要求)向你们的客户提供安全警报和/或启动产品召回。

结论

我们意识到这是一篇很长的文章,充满了技术概念和术语。我们希望,初创公司或未来的创始人,如果想要开发一个需要获得FDA批准的产品,他们会有这样的想法:

  • 什么清除类型可能适合您的产品
  • 什么步骤,在高级别,您需要继续进行该清关

我们欢迎您的输入和反馈。在推特上联系我们@Reshmakhilnani.@Seehafer.

谢谢你对Uri Lopatin,Surbhi Sarna,Jared Friedman,Beth Kolko,Geoffrey运气,Lindsay Amos审查这篇文章。

相关阅读:

第2部分:预先产品启动和FDA

笔记

1。不幸的是,对于FDA,每个规则通常都有例外。
2。我们强烈建议启动开发他们的第一个产品追求前IND或Pre-IDE。
3.您将在FDA的网站和指导下查看“安全有效”。这种双管齐下的标准来自原子能机构的支持立法。
4.Shift Labs (YC W15)是开源的他们的510(k)秒之一为了让其他感兴趣的人知道完成的提交是什么样的。
5.作为一个例子,YC公司Medxt.(YC W13)得到了他们的510 (k)相对在公司生命的第一年。
6.作为一个例子,YC公司Venostent(YC S20)将追求PMA。